美國聯邦巡迴上訴法院：
生物相似藥應於上市180天前通知乃強制規定

 　　2016年7月5日美國聯邦巡迴上訴法院依據2009年「生物相似藥價格競爭與創新法案」（Biologics Price Competition and Innovation Act，BPCIA），公布了有關生物相似藥（Biosimilar）上市的司法解釋。BPCIA是用來規範生物相似藥監管措施與上市程序，以期降低藥價並促進市場競爭的法律，可視為生物製劑（Biological products/ biologics）版本的Hatch-Waxman法案，允許學名藥廠的生物相似藥可基於與已核准上市的參考藥品（reference product）的高度相似性，向FDA提出簡易生物製劑上市許可申請（abbreviated biologics license application，aBLA），並規定學名藥廠和參考藥品提供者（reference product sponsor，RPS，亦即原廠）之間的資訊揭露、專利侵權訴訟和禁制令申請之相關程序。

BPCIA並沒有要求原藥廠公開揭露相關專利，也不用將相關專利登錄在美國食品和藥物管理局（the United States Food and Drug Administration，FDA）發行的Purple Book，只有要求原藥廠與生物相似藥廠進行專利資訊交換（通稱Patent dance），生物相似藥廠須提供原藥廠其申請藥證文件與藥品製程等細節，原藥廠須提供相關專利清單，列出對該生物相似藥所能主張與授權之專利，針對原藥廠提出的專利清單，生物相似藥廠可主張專利無效或不侵權，亦可提出於專利過期後始上市等聲明。若雙方需針對特定專利爭議進行訴訟，由雙方協商討論進入訴訟專利範圍，雙方即依據共識提告。

42 U.S.C. § 262(l)(2)(A)規定aBLA申請人應（shall）於FDA受理申請起20天內向RPS提供aBLA申請內容及其生物製劑之製程資訊，§ 262(l)(9)(C)則規定若aBLA申請人未能依上述規定提供所需資訊，RPS可依美國專利法中有關擬制侵權之規定，向aBLA申請人提出專利侵權、專利有效性或專利可執行性（enforceability）訴訟（但aBLA申請人不得提出前述訴訟）；另外，§ 262(l)(8)(A)規定aBLA申請人應（shall）在不晚於其生物相似藥上市前180天通知RPS其經核准（licensed）之藥品將上市。

美國FDA於2015年3月7日曾發出第一張依據BPCIA授予生物相似藥的上市許可證，此藥是Sandoz公司的Zarxio(filgrastim-sndz)，其參考的原廠藥是Amgen的Neupogen(filgrastim)，對此生物相似藥，Amgen曾於2014年10月向北加州聯邦法院對Sandoz提出訴訟，要求法院判定Sandoz違反BPCIA規定的資訊交換程序。北加州聯邦法院2015年3月19日駁回Amgen訴訟，判決理由主要是BPCIA法案並無強制要求資訊交換程序；實際上各地法院對此各持不同見解。

■ Amgen Inc. v. Apotex Inc. (Amgen II), No. 2016-1308 (Fed. Cir. July 5, 2016)

法院在先前的判決認為：42 U.S.C. § 262(l)(8)(A)是一個獨立的規定，如果生物相似藥申請人沒有參加原藥廠與生物相似藥廠進行的專利資訊交換，這180天提前通知期間，就只能在取得FDA的上市許可之後開始起算（參見Amgen Inc. v. Sandoz Inc. (Amgen I), 794 F.3d 1347 at 1357, 1359, 1360 (Fed. Cir. 2015)）。但是在Amgen II中，法院認為該規定是「強制性」的，不論生物相似藥申請人是否參加與原藥廠間的專利資訊交換。

ü   Amgen I - 關於Neupogen的判決

在Amgen I 中，法院第一次提出BPCIA條文的相關解釋（Amgen I, 794 F.3d at 1350）。2014年5月，Sandoz向FDA提交了一份aBLA，請求核准原藥廠Amgen的Neupogen(filgrastim) 的生物相似藥上市；Sandoz這份aBLA於2015年3月6日已獲核准，但Sandoz拒絕參加專利資訊交換，並發出一旦取得FDA的上市許可則該藥品將進行銷售的第二次通知。

法院認為：aBLA的申請人在法定期限內完全不將aBLA及其製造的相關訊息提供給RPS（即Amgen），而42 U.S.C. § 262(l)(8)(A)是屬於強制規定：(1) aBLA申請人應於FDA受理申請起20天內向RPS提供aBLA申請內容及其生物製劑之製程資訊，且(2) aBLA申請人應在不晚於其生物相似藥上市前180天通知RPS其經核准（licensed）之藥品將上市。但實際上法院發現aBLA申請人可能（may）只有在FDA核准後發出上市通知。一旦取得上市許可，該產品（生物相似藥）的治療用途及其製造過程就已經確定，經核准的許可證範圍也確定，生物相似藥即將上市。RPS此時就可以決定是否向法院主張、如何主張該生物相似藥構成專利侵權，並請求法院作出初步禁令（preliminary injunction）。要求生物相似藥在發出上市通知前取得許可，以確保這個需要禁令救濟的具體化爭議存在；如此一來也可以提供一段法定期間，讓生物相似藥在上市前，法院和當事人能公正地評價當事人的權利。262(l)(8)(A)的規範目的很明確，上市通知其實是為了讓原藥廠有一段時間能評估並採取保護其專利權的行動。

ü   Amgen II - 關於Neulasta的判決

在Amgen II 中，Apotex提交了一份aBLA，請求核准原藥廠Amgen的Neulasta (pegfilgrastim)的生物相似藥上市；和前面提到的Sandoz不同的是，Apotex參加了專利資訊交換，所以原藥廠Amgen於2015年8月6日對Apotex提起專利侵權訴訟。參加了專利資訊交換後，Apotex通知Amgen將不會按262(l)(8)的規定在不晚於其生物相似藥上市前180天發出通知，於是原藥廠Amgen向法院請求並順利取得了初步禁令，防止Apotex上市銷售生物相似藥，除非Apotex依法發出上市通知，也就是在該生物相似藥取得FDA核准許可後，且上市銷售的至少180天前發出上市通知，那麼滿180天後Apotex才可以上市販售其生物相似藥。這份初步禁令獲得聯邦巡迴法院肯定，法院認為aBLA申請人在生物相似藥上市180天前有義務必須提供RPS一份相關的產品資訊，不論申請人是否在FDA受理申請起20天內曾提供RPS有關aBLA申請內容及其生物製劑之製程資訊。聯邦巡迴法院確認262(l)(8)(A)的立法目的是確保當申請人的產品用途、製法因為取得核准許可而確定之後，做出進一步相關專利訴訟進行的必要性的決策，不是在時間緊迫的壓力下所做的，否則將影響公正性和準確性。這個「不晚於其生物相似藥上市前180天通知」的期限規定給了RPS時間去評估最後獲得FDA核准許可的產品構成專利侵權的情況，如果提出訴訟，它使當事人和區法院也有時間評估而不用承擔不確定性的風險，否則如果貿然請求立即禁止產品上市，可能造成無法彌補的損失。

ü   初步禁令的管轄權

關於核准初步禁令，聯邦巡迴法院發現在Amgen II中，42U.S.C.§ 262(l)(9)(C)規定了如果aBLA申請人沒有按照(2)(A)的規定進行第一步驟專利資訊交換的通知，RPS可能會依據美國專利法中有關擬制侵權之規定（28 U.S.C. § 2201），向aBLA申請人提出專利侵權、專利有效性或專利可執行性（enforceability）訴訟（但aBLA申請人不得提出前述訴訟）。但如果aBLA申請人有按照(2)(A)的規定進行第一步驟專利資訊交換的通知，則適用262(l)(9)(A)和(B)的規定。總之，依前揭這些規定，在收到262(l)(8)(A)的上市通知前，RPS和aBLA申請人任何一方都可能向法院採取司法措施，但如果沒有發出上市通知，262(l)(9)(A)規定只有RPS才可以（aBLA申請人不可以）依照其專利清單提出專利侵權、專利有效性或專利可執行性等採取相關司法行動。

ü   未決問題：上市前180天的通知如果在RPS的12年資料專屬權屆滿前收到？

為了研發新藥上市，藥廠往往花費大量時間精力就自行研發的資料進行測試，以證明新藥的效果、安全性及副作用，而這些資料法律另外給予保護，藥廠享有特定時間的保護期間，使資料不能被任意公開或被其他人使用，這就是資料專屬權。

在Amgen I和II中，Sandoz和Apotex都非常關切此問題的答案，想知道法院對262(l)(8)(A)規定究竟如何解釋，是否可能依262(k)(7)的規定將RPS的12年資料專屬權延長6個月？FDA尚未公布12年資料專屬權屆滿前是否核准aBLA申請的行動指南，在此同時，聯邦巡迴法院在Amgen II中指出，FDA沒有理由不在第11.5年核准aBLA的上市許可申請，且這上市許可剛好在第12年屆滿當天生效。262(l)(8)(A)只規定FDA許可後不晚於上市180天前要盡快通知RPS，即使這份FDA的許可尚未生效。

Amgen I兩造向最高法院申請了調卷令，2016年6月20日法院延後做出裁定，並要求檢察長提出意見。如果最高法院同意調卷令，且Apotex決定在Amgen II也申請調卷令，最高法院可以考慮整合案件。